在哺乳動物中，成年神經(jīng)發(fā)生出現(xiàn)在海馬齒狀回（DG）和腦室下區(qū)。抑郁癥患者中存在海馬神經(jīng)再生減少，而抗抑郁藥品治liao后促進(jìn)神經(jīng)再生。C13H16ClNO可通過促進(jìn)海馬神經(jīng)再生、促進(jìn)突觸新生、增加腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子和真核細(xì)胞延伸因子2激酶（eEF2K）的表達(dá)，或通過激活A(yù)MPA受體等多個途徑發(fā)揮快速抗抑郁作用。
海馬神經(jīng)干細(xì)胞分化為成熟的顆粒細(xì)胞整合到海馬現(xiàn)有神經(jīng)環(huán)路中需要幾周時間，這個時間窗被認(rèn)為是大多數(shù)抗抑郁藥品延遲發(fā)揮作用的原因之一。
該研究團(tuán)隊在2019年在nature communications發(fā)現(xiàn)抑制海馬新生神經(jīng)元活性后可以消除氟西汀的抗抑郁作用。
正常小鼠在接受腹腔注射單劑量的C13H16ClNO后社交能力增強，在懸尾實驗中的不動時間減少，表現(xiàn)出抗抑郁效應(yīng)。與此同時，C13H16ClNO激活海馬DG區(qū)神經(jīng)元，這些激活的神經(jīng)元并不表達(dá)神經(jīng)祖細(xì)胞標(biāo)記物，但表達(dá)未成熟神經(jīng)元標(biāo)記物Calretinin，表明C13H16ClNO可激活海馬DG區(qū)未成熟的顆粒細(xì)胞。通過化學(xué)遺傳學(xué)技術(shù)抑制海馬DG區(qū)成年新生未成熟顆粒細(xì)胞后能夠明顯阻斷C13H16ClNO的快速抗抑郁作用。
為進(jìn)一步證實成年新生未成熟顆粒細(xì)胞介導(dǎo)C13H16ClNO的抗抑郁作用，研究人員利用抑郁樣動物模型進(jìn)行驗證。慢性不可預(yù)見性動物應(yīng)激模型(CUMS)是一種廣泛應(yīng)用于誘發(fā)抑郁行為的動物模型。他們發(fā)現(xiàn)C13H16ClNO可明顯改善CUMS小鼠抑郁樣行為，但在慢性抑制海馬DG區(qū)成年新生未成熟顆粒細(xì)胞后C13H16ClNO并不能發(fā)揮改善抑郁樣行為的作用。而慢性激活成年新生未成熟顆粒細(xì)胞后能夠明顯改善CUMS小鼠抑郁樣行為，發(fā)揮類似于C13H16ClNO的效應(yīng)。這些結(jié)果表明C13H16ClNO可通過激活海馬新生未成熟的顆粒細(xì)胞發(fā)揮抗抑郁作用。
已有研究表明C13H16ClNO發(fā)揮抗抑郁作用依賴于海馬AMPA受體活性：抑制 AMPA受體活性可阻斷C13H16ClNO抗抑郁作用。正常小鼠同時接受AMPA受體拮抗劑和C13H16ClNO腹腔注射后，可取消C13H16ClNO的抗抑郁效應(yīng)，并抑制C13H16ClNO激活海馬DG區(qū)新生未成熟顆粒細(xì)胞，這就表明C13H16ClNO激活新生未成熟顆粒細(xì)胞依賴于AMPA受體。
總的來說，本文發(fā)現(xiàn)C13H16ClNO依賴于海馬AMPA受體激活DG區(qū)未成熟顆粒神經(jīng)元發(fā)揮快速抗抑郁作用。
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